Hubungan Kuantitatif Struktur dan Aktivitas Senyawa Turunan 3-Haloasilaminobenzoilurea sebagai Inhibitor Pembentukan Mikrotubulus

Qoonita Fadhilah, Daryono Hadi Tjahjono

Abstract


Mikrotubulus (MTα) telah diidentifikasi sebagai tempat kerja untuk pengobatan kanker dalam penghambatan pembelahan sel. Salah satu senyawa yang memiliki potensi antikanker yang bekerja pada situs ini adalah turunan 3-haloasilamino benzoilurea. Mekanisme kerja senyawa ini yaitu berikatan pada daerah colchicine binding site pada β-tubulin, dimana akan mengganggu pembentukan benang-benang mitotik mikrotubulus, memblokade siklus sel pada fase mitosis, yang berdampak pada apoptosis sel kanker. Penelitian ini bertujuan untuk memperoleh persamaan Hubungan Kuantitatif Struktur dan Aktivitas (HKSA) terbaik, senyawa-senyawa baru yang memiliki aktivitas antikanker lebih tinggi dan afinitas yang lebih baik terhadap reseptor β-tubulin, dibandingkan dengan senyawa induknya. Dilakukan pemodelan dan optimasi geometri menggunakan Hyperchem. Selanjutnya dilakukan perhitungan nilai prediktor diikuti analisis statistik multilinear masing-masing menggunakan MOE 2007.09 dan SPSS Statistic 17.0 dan analisisnya divalidasi dengan metode Leave One Out. Setelah mendapatkan persamaan HKSA yang terbaik, dilakukan desain senyawa baru menurut skema Topliss. Derivat senyawa baru kemudian didocking pada reseptor β-tubulin untuk melihat afitinasnya terhadap reseptor. Persamaan HKSA terbaik untuk senyawa turunan 3-haloasilamino benzoilurea adalah IC50 = ‒15,077 (± 1,996) ‒ 0,160 (±0,055) AM1_dipole + 0,016 (±0,004) AM1_HF + 0,521 (±0,250) AM1_LUMO + 0,038 (±0,005) ASA_H dengan 3 senyawa baru yang memiliki IC50 lebih rendah daripada senyawa
induk.

Kata kunci: kanker, benzoilurea, HKSA, docking, mikrotubulus.

 

Microtubules (MTα) has been identified as a rational site to inhibit the dividing of cancer cells in cancer therapy. One of theanticancer compounds that work at this site is 3-haloacylamino benzoylurea derivatives. The mechanism of this compound is to bind with the region of cochicine binding site at the β-tubules, which interferes the assembly of mitotic spindles of microtubules, followed by blocking the cell cycle at mitotic phase then caused the apoptosis of cancer cell. The present study is aimed to obtain the best Quantitative Structure and Activity Relationship (QSAR) equation of 3-haloacylamino benzoylurea derivatives, design its new derivatives that have a higher anticancer activity and higher affinity towards the β-tubulin receptor than its parent compound. Structure modeling and geometric optimization structure, were done by Hyperchem. The calculation of predictors’ value was performed by MOE 2007.09, while multilinear statistical analysis was done with SPSS Statistic 17.0. The results were then validated by Leave One Out method. After the best QSAR equation has been obtained, the new derivatives were designed according to the Topliss scheme. New compounds were docked to the β-tubulin receptor to observe the binding affinity and energy. It was obtained that the best QSAR equation is IC50 = ‒15.077 (± 1.996) ‒ 0.160 (±0.055) AM1_dipole + 0.016 (±0.004) AM1_HF + 0.521 (±0.250) AM1_LUMO + 0.038 (±0.005) ASA_H. 3 new derivatives have the IC50 lower than the parent compound.

Keywords: cancer, benzoylurea, QSAR, docking, mircrotubules.


Full Text:

PDF

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


View My Stats