Hubungan Kuantitatif Struktur dan Aktivitas Senyawa Turunan 5,5?-Indirubin-3?-oxime yang Menghambat Cyclin-Dependent Kinase (CDK) 2

Abstract

Senyawa turunan 5,5'-indirubin-3?-oxime memiliki potensi sebagai antikanker dengan menghambat aktivitas cyclin-dependent kinase (CDK), yaitu sekelompok protein kinase yang terlibat dalam proses kontrol siklus sel, regulasi transisi dari satu fase ke fase lainnya. Penelitian ini bertujuan untuk memperoleh persamaan HKSA terbaik, mendisain senyawa turunan baru yang memiliki potensi aktivitas antikanker lebih tinggi, energi bebas dan afinitas lebih baik terhadap reseptor CDK-2 dibandingkan senyawa induk. Pemodelan dan optimasi geometri struktur dilakukan dengan perangkat lunak HyperChemR Release 8.0. Perhitungan nilai prediktor dan analisis statistik multilinear masing-masing menggunakan MOE 2007.09 dan SPSS Statistics 17.0. Persamaan HKSA dengan nilai q2 tertinggi diperoleh melalui uji validitas dengan metode LOO (Leave One Out). Desain senyawa baru dikembangkan dari senyawa induk menurut skema Topliss. Tahap terakhir, senyawa baru didocking pada reseptor protein CDK-2 untuk mengetahui afinitasnya terhadap reseptor dengan Arguslab 4.0.1 dan Autodock Vina. Persamaan HKSA terbaik untuk senyawa turunan 5,5'-indirubin-3'-oxime adalah log IC50 = 4,023 (1,169) + 33,408 (20,609) glob + 0,00004301 AM1_E + 0,324 (0,085) logPow ? 0,005 (0,002) AM1_HF. Terdapat 78 senyawa turunan baru yang memiliki IC50 lebih rendah daripada senyawa induk, dan dua senyawa diantaranya memiliki aktivitas biologi yang lebih tinggi dengan energi afinitas yang lebih tinggi sebagai inhibitor CDK 2 daripada senyawa induk.

Kata kunci: HKSA, antikanker, indirubin, CDK

Abstract

5,5'-Indirubin-3'-oxime derivatives have anticancer activity by acting as inhibitor of cyclin-dependent kinase (CDK), a kinase protein which involved in controlling cell cycle, regulating transitions of one phase to another. The aim of the present research is to obtain the QSAR equation, new derivatives that have higher anticancer activity with higher energy and higher affinity for CDK 2 receptors than that of the parent compound. Modelling and optimization of the geometry of the structure was done by HyperChem R Release 8.0. Calculation of the predictor values and multilinear statistical analysis were performed by MOE 2007.09 and SPSS Statistics 17.0 respectively, QSAR equation with the highest q2 value were obtained by validity test using LOO (Leave One Out) method. The design of new compounds were developed using the parent compound according to Topliss scheme. The designed compounds were docked to the CDK 2 receptor to observed the affinity using Arguslab 4.0.1 and AutoDock Vina. The best QSAR equation for 5,5'-indirubin-3'-oxime derivatives is log IC50 = 4.023 (1.169) + 33.408 (20.609) glob + 0.00004301 AM1_E + 0.324 (0.085) logPow - 0005 (0.002) AM1_HF. There are 78 new derivatives which have IC50 lower than the parent compound. Moreover, two new compounds showed a higher biological activity and higher affinity to CDK 2 inhibitor than that of the parent compound.

Keywords: QSAR, anticancer, indirubin, CDK.